（一）TLR4分子表達下調

將小鼠腹腔巨噬細胞用內毒素預先處理后，再次用內毒素攻擊，則此時細胞因子的分泌顯著減少，表現出時間和劑量依賴性的特點。在耐受的巨噬細胞中證實，依賴于TLR4-MyD88信號途徑的近側信號轉導分子受到影響。用小劑量內毒素刺激巨噬細胞后數小時內，TLR4 mRNA表達顯著下調，24h后才恢復正常水平，而膜表面上TLR4分子在1h開始表現出漸進式下降，其抑制性狀態持續超過24h。此時的細胞因子分泌下降與TLR4表達下調有關，也是內毒素耐受的發生機制之一。在內毒素耐受中，TLR4的基本調控因子PU.1和干擾素基因序列結合蛋白（interferon consensus sequence binding protein，ICSBP）是如何相互作用影響Tlr4基因轉錄的目前還不清楚。

（二）IRAK分子改變

IRAK為IL-1受體的信號轉導分子，現證實其也參與TLR家族的信號轉導。過量表達IRAK的顯性失活形式能抑制LPS的信號轉導，而且在lRAK基因缺陷的293細胞中轉染野生型IRAK能使細胞對LPS發生反應。Li等對THP-1細胞進行內毒素攻擊時，發現內源性IRAK能夠被快速激活，初次內毒素刺激時，LPS可促使IRAK與MyD88迅速結合；在內毒素耐受的THP-1細胞中發現，IRAK表達數量顯著下降，只有正常水平的20%，在再次內毒素攻擊時，無法誘導出IRAK的酶學活性；同時，IRAK與MyD88發生分離不能結合，無法轉導LPS的跨膜信號。可見，IRAK從量和質的兩個方面下調內毒素的激活效應。

（三）NF-κB復合物分子組成的改變

內毒素耐受細胞若再次受到內毒素刺激，則不能有效激活NF-κB。未激活的巨噬細胞、NF-κB組成異源二聚體（p50和p65）形式，并與抑制性IκB結合，滯留在胞質內。當細胞初次受到內毒素刺激后，IκB迅速被IκB激酶（IKK）磷酸化，并經泛蛋白-蛋白質酶體的途徑降解。在內毒素耐受細胞中，NF-κB復合物主要為p50/p50，后者缺乏反式轉錄活性，并能抑制基因表達。p50的前體蛋白為p105，經過酶切生成。在內毒素耐受細胞中，由于p105合成顯著增加，p50與p50形成二聚體，而p65 mRNA無改變，故不能誘導p65蛋白表達增加，所以p50/p50占優勢，p65/ p50比例下降，并抑制相關基因表達。

（四）IκB激酶的改變

內毒素耐受的細胞中IKK不能被激活，結果IκB無法降解，持續與NF-κB結合，而NF-κB復合物不能從胞質轉位進入胞核內使其調控基因表達。可見，IκB激酶也參與了內毒素耐受的發生。

（五）蛋白激酶C的改變

內毒素可以激活不同的致分裂原活化蛋白激酶（rmitogen-activated protein kinase，MAPK）的級聯反應，包括細胞外信號調節蛋白激酶、JNK（c-Jun N-terminal kinase），p38MAPK/反應激酶途徑（p38 MAPK/reactivating kinase pathway）。MAPK可以使下游分子的絲氨酸/蘇氨酸發生磷酸化。有活性的細胞外信號調節蛋白激酶使下游分子磷酸化并調節其活性，其中包括其他蛋白激酶、細胞骨架、磷脂酶A2和核轉錄因子（如Elk1/TCF及c-Jun），調節即刻早期基因的表達。內毒素可激活PI-3K，后者分解膜上的脂質后產生DAG和IP3，IPs進一步激活PKC，并發生多種效應。在內毒素耐受細胞中，使用PKC的激活劑如佛波酯，能恢復細胞因子的合成和分泌，可見PKC也參與內毒素耐受效應。

（六）G蛋白與內毒素的耐受

用百日咳毒素使巨噬細胞G蛋白亞單位Gi的近C端Cys殘基發生核糖基化，修飾后的Gi對受體介導的信號轉導無反應而處于持久失活狀態，此時用內毒素進行刺激可顯著降低細胞因子的合成和分泌。可見G蛋白也參與了機體對內毒素反應的調節。

總之，在天然內毒素耐受之外，宿主作為一個整體，其中有多種成分共同參與內毒素耐受的發生，而并非某一個成分單獨發揮作用，這也表現出了機體反應的協調性。一旦某個成分逃脫抑制的束縛，則會破壞整個耐受的平衡狀態，使耐受現象消失，并擺脫原有的耐受狀態，繼而下傳LPS信號轉導，對機體產生效應。