一、TLR在內毒素耐受中的作用

C3H/HeJ和C57BL/ScCr小鼠品系對內毒素天然耐受，其機制是TLR4發生了突變。而在人為誘導的內毒素耐受的巨噬細胞中，表現為TLR4表達的下調，這表現了宿主的一種適應性的變化。人的TLR4突變同樣也可導致內毒素耐受。

二、TLR的未來研究方向

TLR使機體天然免疫和獲得性免疫之間架起一座橋梁，協調夭然免疫和獲得性免疫，以共同抵抗病原微生物或病變壞死組織等。TLR主要參與天然免疫﹐以模式識別方式激活免疫應答。先天免疫識別由胚系編碼受體所介導，這些受體不僅識別與微生物病原體結合的保守分子模式，而且與信號轉導途徑發生偶聯，控制著許多可誘導的免疫反應基因的表達。

TLR和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號轉導途徑廣泛存在于哺乳類、昆蟲類和植物類中，代表著最古老的宿主防御系統。哺乳類的B細胞所*的Toll樣受體蛋白RP105胞外LRR結構域與人類Toll受體LRR非常相似，被認為與進化有關。LPS激活B細胞是通過RP105和TLR4協調作用激活轉錄因子（在B細胞中TLR4為低量表達），RP105與TLR有高度相似性。獲得性免疫是機體與抗原接觸所產生的免疫力（包括主動體液免疫與主動細胞免疫），是經過基因重排后表達高度特異性受體介導免疫應答。由先天免疫分泌協同刺激分子和細胞因子調節獲得性免疫。

內毒素也能通過先天免疫刺激機體產生獲得性免疫，如分泌抗LPS 抗體、細胞因子、黏附分子，E-選擇素、組織因子等。LPSBLP、肽多糖、胞壁酸等微生物產物進入機體后﹐刺激機體免疫產生保護效應，但過多細胞因子也帶來不利影響，如出現發熱，DIC、休克、多器官功能衰竭等。

TLR2也是機體感知病原體和抗感染必-不-可-少的，人類TLR2可能在抗微生物感染中起著關鍵性作用。細菌脂蛋白、肽多糖、胞壁酸等分子通過TLR2進行信號轉導，不同病原體的分子致病途徑不一樣，BLP通過TLR2途徑使細胞激活和凋亡，而TLR4不能轉導BLP信號。胞壁酸也是通過TLR2進行信號轉導發揮毒性效應。這表明不同的TLR成員具有某些相同功能和不同作用。

當機體自身組織或細胞出現病變時，可出現TLR內源性配體，誘導免疫反應。當機體處于應急狀態時，可誘導熱休克蛋白表達，并作為TLR的配體，誘發免疫反應。在發生免疫紊亂性疾病如糖尿病時，可以誘導TLR等應答。目前認為自身免疫反應也與TLR受體的識別和激活中所產生的過量的細胞因子相關。

病原體之所以可逃避宿主的免疫，是由于干擾了TLR的信號轉導作用，減少了細胞因子和輔助因子的分泌，如天花病毒編碼的A46R和A52R蛋白可阻止TLR信號轉導而致病。若使用A46R等類似物處理內毒素血癥，可以減輕內毒素血癥的毒性反應。

隨著基因工程的進一步深入，會有更多的TLR家族成員被發現。目前認為TLR不存在豐余現象，可能不同的配體有不同的TLR對其進行更精確地識別。TLR的空間結構如何識別病原體還有待闡明。在TLR信號轉導中，應有MD-2類似物存在，即MD-2也應該存在家族現象，TLR下游分子也應該有更多的同源體，如IRAK，TRAF，IKK等。

通過轉染過量Tollip 到細胞內，可以抑制NF-κB的活化。轉染Tollip質粒到機體單核細胞內，是否可減輕內毒素血癥所造成的損害還有待實驗證實。

有報道TLR2內化到巨噬細胞的吞噬體，可誘導細胞因子產生。但目前認為，TLR2并不是LPS的受體，因此不能夠確定TLR2內化與LPS的信號效應是否有關。現在尚無TLR4和LPS同時進行標記的內化報道。關于阻止TLR或LPS其中之一物質內化對細胞因子的誘導有何影響以及TLR發生內化是否可以引起受體數目減少或繼續參與受體

再循環，尚無文獻報道。

對TLR的立體化學結構需要進行X線衍射分析，所得到的空間結構圖，有利于了解LPS如何同TLR發生構象結合，并闡明其效應機制（圖6-1），解釋不同的空間結構對生物效應的影響，如：錐體型立體結構的LPS能夠有限發生效應，而圓柱性立體結構的LPS則發生拮抗效應。

Beutler最近報道，抗TLR4氨基末端部分特異性多克隆抗體并不能拮抗LPS的效應，相反具有較低的擬內毒素（endotoxin-mimetic effect）活性，因此認為TLR4 不一定要求LPS同其結合才發揮效應，相反TLR4具有自身激活的特性，只要其細胞外結構的構象改變，即能誘使TLR4 發生二聚化或多聚化，并使其胞質的構象改變。一般認為TLR4是LPS反應的必需的信號轉導分子，但TLR4可以獨立發揮作用，不依賴于LPS；LPS 作用不需要內化，也不需要結合到細胞內的次級靶位才發揮效應。

利用TLR等受體拮抗劑，或干預信號轉導某個中間環節（圖6-2），阻止其信號下傳，是今后內毒素血癥治療研究的方向，如通過MyD88等顯性失活（dominant negative），或在胞質區人為結合TLR的D-D區，使MyD88無法募集到TLR的D-D上，或通過防止IRAK發生自身磷酸化等來實現。