首-次以小劑量脂多糖刺激巨噬細胞后，再次用較大劑量內毒素刺激時，細胞因子分泌減少和毒性作用減弱，使機體能夠抵御內毒素的致死性效應，稱為內毒素耐受現象，其中包括天然內毒素耐受和誘導內毒素耐受。C3H/HeJ小鼠和C57B/ScCr小鼠均為天然對內毒素耐受，但并不能完-全阻止炎癥因子的合成分泌。宿主細胞出現內毒素耐受需要一個基因表達再編程的過程，同時也涉及抗炎癥介質的表達增高。在敗血癥或其休克的發展過程中，脂多糖耐受可能起著重要作用，重復或恒定地暴露于脂多糖會使機體出現某些活性介質分泌減少，對敗血癥患者有益。事實上，敗血癥患者的外周血白細胞IL-1β3的合成是減少的，其體外巨噬細胞的IL-1β轉錄水平也是降低的。

脂多糖耐受的分子機制可能涉及CD14表達的調節。在對髓性細胞用脂多糖刺激后，mCD14 mRNA在3~6h下調，同早期內毒素耐受的發生和發展相吻合；另一方面，15h后內毒素耐受的CD14表達上升，但在單核細胞上大多數CD14分子對脂多糖介導的信號轉導并不是必需的，即“空置受體效應"。

內毒素耐受的分子基礎包括許多脂多糖信號轉導的下游分子參與，其中最為重要的是近來才認識的TLR4分子，在對RAW264-7細胞用內毒素刺激后，TLR4mRNA水平下調。另外，白細胞介素-1相關激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）的參與、I-κB上調及p50同源二聚體占主導地位等因素也參與內毒素耐受。

在炎癥反應中也有部分具有生物學活性的介質分泌，如IL-4、IL-10、PGE2、巨噬細胞趨化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)、糖皮質激素等，這些介質具有抗炎的特性，能夠在病原體清除后使炎癥反應下調。這些起負反饋作用的介質合成不協調可能在敗血癥發生中起重要作用。